Как живущие в кишечнике бактерии влияют на клетки мозга и наше поведение

На поведение животных (и человека в том числе) влияют сенсорные и молекулярные данные, получаемые из окружающей среды. С сенсорными более или менее понятно: зрительные рецепторы фиксируют видимый свет, рецепторы кожи — прикосновения и температуру, слуховая система — акустические сигналы. А что с данными молекулярными? Молекулы летучих веществ мы воспринимаем обонятельными хеморецепторами эпителия носовой полости. Но самое главное место воздействия молекул окружающей среды на нас, млекопитающих, — желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). А самая важная в этом плане его часть — кишечник, где пищевые компоненты химически трансформируются микробиотой, после чего полученные метаболиты распространяются по всему организму, включая мозг, и влияют на самые разные аспекты нашей жизни, в том числе на поведение и на состояние психики.

Исследования последнего десятилетия последовательно связывают состав кишечной микробиоты с расстройствами аутистического спектра (РАС), тревожностью, шизофренией, нейродегенеративными заболеваниями. Причём опыты на мышах показали, что, манипулируя микробным сообществом кишечника, на неврологические и нейродегенеративные состояния можно влиять, либо ослабляя, либо усугубляя их симптомы. Но как именно и почему это работает? Механизмы данной взаимосвязи долгое время оставались непрояснёнными.

Пытаясь разобраться с причинами проблем с ЖКТ, которые часто случаются у людей, страдающих РАС, медики исследовали их фекалии и кровь и обратили внимание на то, что определённых химических соединений в образцах, полученных у этих пациентов, в разы больше, чем у людей из контрольных групп. Одним из таких веществ оказался 4-этилфенилсульфат (4EPS), продукт жизнедеятельности некоторых бактерий. В образцах, взятых у 231 ребёнка с РАС, его оказалось, в среднем, в семь раз больше, чем у нейротипичных детей. Примечательно, что позже — в исследовании на мышах — учёные обнаружили повышенные уровни этого же вещества и у мышей с атипичным нейроразвитием.

Подобные сведения побудили исследователей из Калифорнийского технологического института (Caltech), из лаборатории профессора Саркиса Мазманяна (Sarkis K. Mazmanian), проверить, для начала на мышах, взаимосвязь между присутствием в кишечной микробиоте организмов, вырабатывающих 4EPS, и поведением, а также попытаться выяснить механизм этого взаимодействия. Публикация об исследовании вышла недавно в журнале Nature.

Поскольку за поведение основную ответственность несёт головной мозг, сначала учёные создали биоинженерные бактерии, способные быть частью кишечного микробиома мышей и при этом вырабатывающие много 4-этилфенилсульфата, а затем изучили воздействие этого метаболита на культуры мозга ex vivo. Эти опыты выявили, что 4EPS изменяет функцию олигодендроцитов, особых клеток центральной нервной системы, главная задача которых — помогать аксонам нейронов, создавая вокруг них миелиновую оболочку. Вырабатываемый же бактериями 4-этилфенилсульфат, как оказалось, препятствует взаимодействию олигодендроцитов с нейронами.

Затем экспериментаторы подсадили модифицированные бактерии в кишечную микробиоту мышей и стали за последними наблюдать. Как и ожидалось, мыши, колонизированные организмами, продуцирующими 4-этилфенилсульфат, проявляли аномально тревожное поведение. Но когда мышам стали давать препараты, способствующие дифференцировке олигодендроцитов из стволовых клеток, поведенческие эффекты повышенного уровня 4EPS удалось преодолеть.

Дальнейшее исследование показало, что у животных с модифицированными микроорганизмами в кишечной биоте, которые вырабатывали аномально высокие уровни 4-этилфенилсульфата, снижена миелинизация нейрональных аксонов, а 4EPS обнаруживается в различных тканях, в том числе непосредственно в головном мозге.

Это важный результат: он показал, что молекула, нарушающая функцию клеток мозга и влияющая на сложное поведение, по-видимому, имеет бактериально-кишечное происхождение, а также позволил провести небольшое клиническое исследование — уже на людях. Учёные всё из того же Калтеха, из той же лаборатории, испытали на тридцати подростках с РАС пероральный адсорбент (AB-2004), действие которого ограничено желудочно-кишечным трактом и который адсорбирует большей частью небольшие фенольные молекулы, в том числе тот самый микробный метаболит 4EPS, повышенное содержание которого в фекалиях и крови недавно связали с поведенческими расстройствами. В результате лечения у подростков наблюдалось улучшение некоторых наблюдаемых поведенческих параметров, при этом самые лучшие результаты касались связанных с РАС тревоги и раздражительности. Также в течение восьми недель после лечения у участников исследования не наблюдалось характерных для их расстройств проблем с ЖКТ.

Для подтверждения, закрепления и развития полученных результатов, конечно, нужны ещё исследования, однако путь к пониманию механизма и излечению (или, как минимум, облегчению симптомов) ряда поведенческих расстройств, видимо, становится более очевидным.